Bacterias intestinales ¿pueden usarse para predecir la aparición de cáncer colorrectal?

Al identificar la firma de 16 especies microbianas relacionadas con la enfermedad, este estudio internacional con participación brasileña puede contribuir al desarrollo de pruebas predictivas válidas para poblaciones con diferentes culturas dietéticas.

La investigación realizada por un equipo internacional de científicos, incluidos los brasileños, ha encontrado un vínculo entre el cáncer colorrectal y los cambios en los patrones de microbiota intestinal que no dependen de los hábitos alimentarios de las poblaciones estudiadas. El descubrimiento allana el camino para el desarrollo de pruebas no invasivas capaces de predecir la aparición de la enfermedad.

El estudio se publica este lunes 1 de abril en la revista Nature Medicine. Su primer autor es Andrew Maltez Thomas, quien tiene un doctorado en bioinformática de la Universidad de São Paulo (USP), Brasil. Thomas fue apoyado por la Fundación de Investigación de São Paulo – FAPESP a través de una beca para una pasantía de investigación en la Universidad de Trento en Italia.

En una de las encuestas más grandes y variadas realizadas sobre el tema, los investigadores combinaron metagenómica, bioinformática y aprendizaje automático (con el uso de inteligencia artificial) para correlacionar la aparición de cáncer colorrectal con datos de microbiota intestinal de 969 personas en Canadá, China, Francia, Alemania, Japón y Estados Unidos.

Los hallazgos identificaron grupos de microorganismos asociados con cáncer colorrectal en todas las poblaciones estudiadas y firmas en el metabolismo microbiano (patrones de metabolitos producidos por microorganismos) que se pueden usar para predecir la aparición de la enfermedad. La investigación tuvo otros 2 resultados importantes.

• Uno es el descubrimiento en los intestinos de pacientes con cáncer colorrectal de una especie específica de bacteria que se encuentra comúnmente en la boca y las vías respiratorias.
• El otro es una correlación entre el cáncer colorrectal y la presencia del gen para una enzima microbiana que degrada la colina, un nutriente esencial del grupo de la vitamina B.

El estudio encontró niveles más altos de la especie bacteriana Fusobacterium nucleatum en pacientes con cáncer colorrectal que en individuos sanos. Esta bacteria normalmente habita en las regiones de la boca y se pensaba que la acidez de otras partes del tracto gastrointestinal era fatal para ella.

“Un mayor número de bacterias orales tienden a viajar al intestino en pacientes con cáncer colorrectal. Esta migración puede causar inflamación en el intestino, dando lugar al tumor“, dijo Thomas. “Sin embargo, no sabemos el motivo real de la migración, solo que existe un vínculo entre la presencia de estas bacterias en el intestino y el cáncer colorrectal y que el vínculo merece ser investigado más a fondo“.

El otro descubrimiento, una presencia significativa del gen para la enzima microbiana colina trimetilamina-liasa (cutC) en muestras fecales de pacientes con cáncer colorrectal, refuerza la posibilidad de un vínculo carcinogénico entre la microbiota intestinal y una dieta grasa, como lo indica una investigación previa. “Cuando la enzima escinde la colina, que es abundante en dietas que contienen grandes cantidades de carne roja y otros alimentos grasos, libera acetaldehído, un carcinógeno muy conocido“, dijo Thomas.

En el estudio, los investigadores utilizaron datos sobre la composición y la abundancia de todas las bacterias encontradas en 969 muestras fecales. Para desarrollar un método simple de análisis que pueda ser ampliamente utilizado por clínicas y hospitales, seleccionaron las bacterias estadísticamente significativas.

“Nuestros resultados de 16 especies de bacterias fueron comparables a los de los análisis que utilizan todas las especies. Este es un paso importante en el desarrollo de una herramienta de diagnóstico simple que prescinde de la necesidad de secuenciar toda la microbiota, pero tiene la precisión necesaria“, dijo Thomas.

La asociación no es un vínculo causal

La investigación sobre los vínculos entre la microbiota intestinal y la salud humana ha aumentado en los últimos 10 años, pero el nuevo estudio innova al concebir las bacterias como marcadores del desarrollo de la enfermedad.

“Normalmente, los marcadores se buscan directamente en asociación con células tumorales. Utilizamos un concepto diferente. Nuestro análisis se basa en los cambios en un conjunto relativamente pequeño de bacterias en un espectro de cientos de bacterias que viven en el intestino y puede indicar la presencia de una enfermedad“, dijo Emmanuel Dias-Neto, investigador del Centro de Investigación Internacional del Centro del Cáncer AC Camargo (CIPE, Camargo Cancer Center’s International Research Center) y coautor del artículo.

La secuenciación del ADN obtenido a partir de la microbiota intestinal permitió a los investigadores identificar las bacterias presentes en cada muestra fecal, medir la cantidad de cada bacteria e identificar variantes en sus genomas que pueden estar relacionadas con diferentes resultados, como un mayor riesgo de cáncer colorectal.

Sin embargo, se debe enfatizar que el estudio no mostró que las alteraciones en la microbiota intestinal causen cáncer colorrectal.

“Detectamos una asociación, pero eso no implica necesariamente un vínculo causal. La pregunta es si bacterias específicas pueden causar cáncer o si el cáncer crea un ambiente diferente en el conducto colorrectal y, por lo tanto, favorece a ciertas bacterias sobre otras. Todavía no tenemos una respuesta, que sería fundamental para los resultados de la investigación descrita en el artículo para ayudar a desarrollar terapias para tratar el cáncer colorrectal“, dijo João Carlos Setubal, Profesor Titular en el Departamento de Bioquímica de la Universidad de São Paulo, coordinador de la misma universidad. Programa en Bioinformática, y también coautor del artículo. Setúbal y Dias-Neto supervisaron la investigación del doctorado de Thomas.

Analisis computacional

Según los investigadores, este puede ser el estudio más grande de la historia del cáncer colorrectal basado en datos de muestras fecales y poblaciones tan diversas. El grupo analizó datos de cinco estudios públicos y otros 2 estudios realizados por investigadores de la Universidad de Trento.

Con los datos de estos 7 estudios, pudieron identificar enzimas y bacterias, y descubrir cómo la microbiota intestinal puede predecir el desarrollo del cáncer colorrectal. Usaron datos de otros 2 estudios con 200 muestras para validar sus hallazgos.

“La secuenciación del ADN de las muestras, que requería distinguir entre el ADN de la microbiota y el ADN humano, era un medio para identificar y cuantificar las especies de microorganismos y sus genes presentes en las muestras“, dijo Thomas. “Extrajimos ADN de las muestras fecales y lo secuenciamos. Luego utilizamos métodos computacionales para analizar los datos. Como resultado, pudimos identificar y cuantificar las especies y la abundancia de genes“.

Debido a que los datos provienen de diferentes estudios, los investigadores utilizaron métodos estadísticos sofisticados para analizarlos como un conjunto.

“Utilizamos métodos estadísticos metanalíticos y técnicas de aprendizaje automático para descubrir qué tan predictivos fueron los resultados“, dijo Thomas.

Los hallazgos fueron validados por Nicola Segata, bióloga computacional en la Universidad de Trento y supervisora ​​en el extranjero para el proyecto, y reforzados por otro estudio realizado en el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL, European Molecular Biology Laboratory) en Alemania sobre los vínculos entre microbioma intestinal y cáncer. Un artículo sobre el estudio EMBL se publica en el mismo número de Nature Medicine.

“Al preparar los artículos, intercambiamos datos e información con el otro grupo en una asociación que demostró ser muy importante para reforzar nuestros hallazgos. Aunque utilizamos técnicas de aprendizaje automático y diferentes métodos estadísticos, llegamos a la misma conclusión que el microbioma intestinal puede predecir la presencia de cáncer colorrectal en diferentes poblaciones y estudios“, dijo Thomas.