Descubren vía biológica totalmente novedosa mediante la cual el cerebro femenino regula densidad ósea

Un puñado de células cerebrales en lo más profundo del cerebro pueden jugar un papel sorprendente en el control de la densidad ósea de las mujeres, según una nueva investigación realizada por científicos de UC San Francisco y UCLA.

En un estudio publicado el 11 de enero de 2019 en Nature Communications  ¹ , las y los investigadoras demostraron que el bloqueo de un conjunto particular de señales de estas células hace que ratones hembras (pero no los machos) construyan huesos extraordinariamente fuertes y los mantengan en la vejez, aumentando las esperanzas de nuevos enfoques para la prevención o tratamiento de la osteoporosis en mujeres mayores.

“Nuestros colaboradores que estudian los huesos para ganarse la vida dijeron que nunca habían visto huesos tan fuertes“, dijo la autora principal del estudio, Holly Ingraham, PhD. “Nuestra comprensión actual de cómo el cuerpo controla el crecimiento óseo no puede explicar esto, lo que sugiere que podemos haber descubierto un camino completamente nuevo que podría usarse para mejorar la fortaleza ósea en mujeres mayores y otras con huesos frágiles“.

Más de 200 millones de personas en todo el mundo sufren de osteoporosis, un debilitamiento de los huesos hasta el punto de que las caídas o incluso las tensiones menores como agacharse o toser pueden provocar fracturas. En individuos sanos, el tejido óseo se recicla constantemente: el hueso viejo se descompone y se reemplaza por hueso nuevo. A medida que envejecemos, este ciclo se inclina en favor de la pérdida ósea, haciendo que nuestros huesos se vuelvan cada vez más porosos y frágiles.

Las mujeres tienen un riesgo particularmente alto de osteoporosis después de la menopausia (1 una de cada 3 mujeres postmenopáusicas en los Estados Unidos y Europa sufren de huesos debilitados) debido a la disminución de los niveles de la hormona sexual estrógeno, que normalmente promueve el crecimiento óseo.

El estrógeno desempeña muchas funciones en el cuerpo femenino, particularmente en la regulación de la reproducción, pero su función en el cerebro aún no se conoce bien. El laboratorio de Ingraham ha intentado durante mucho tiempo comprender cómo la señalización de los estrógenos en el cerebro afecta el metabolismo femenino en diferentes etapas de la vida, incluida la forma en que las neuronas sensibles a los estrógenos en una región del cerebro llamada hipotálamo equilibran las demandas energéticas necesarias para la supervivencia o la reproducción.

El nuevo estudio comenzó cuando Stephanie Correa, PhD, entonces investigadora postdoctoral del laboratorio Ingraham y ahora profesora asistente en UCLA, descubrió que la eliminación genética de la proteína del receptor de estrógeno en las neuronas hipotalámicas hacía que los animales mutantes aumentaran un poco de peso y se volvieran menos activos. Correa esperaba encontrar que los animales que habían engordado más o habían ganado músculo magro, pero esto no explicaba la diferencia. Para encontrar la fuente del peso adicional, decidió utilizar una técnica de laboratorio muy sensible que también podría revelar cambios en la densidad ósea. Para su sorpresa, descubrió que sus ratones más pesados ​​tenían realmente huesos grandes: la masa ósea de los animales había aumentado hasta en un 800%.

“Me sorprendió de inmediato el tamaño del efecto. Los dos grupos no se superponían en absoluto, lo que nunca había visto“, dijo Correa. “Supimos de inmediato que era un cambio de juego y una nueva y emocionante dirección con posibles aplicaciones para mejorar la salud de las mujeres“.

Los huesos extra densos de los animales mutantes también demostraron ser súper fuertes. Cuando colaboradores como el Dr. Aaron Fields, PhD, profesor asistente en el Departamento de Cirugía Ortopédica de la UCSF, probaron la resistencia mecánica de estos huesos al aplastarlos, su equipo casi falló, dice Ingraham.

Después de que Correa y William Krause, PhD, encabezaron una serie de experimentos que se centraron en una población específica de unos pocos cientos de células cerebrales sensibles al estrógeno, ubicadas en una región de el hipotálamo llamado núcleo arqueado, que parecía ser el responsable de estos aumentos dramáticos en la densidad ósea. Los autores plantean la hipótesis de que el estrógeno normalmente debe indicar a estas neuronas que desvíen la energía del crecimiento del hueso, pero que al eliminar los receptores de estrógeno había revertido ese cambio.

En particular, la interferencia con la señalización de estrógenos arqueados en ratones machos pareció no tener ningún efecto. “La mayoría de los neurocientíficos limitan los estudios a ratones machos, y pocos estudian los estrógenos, lo que puede explicar por qué esto nunca se había visto antes“, dijo Ingraham. “Siempre me ha interesado la forma en que las hormonas sexuales hacen que los cerebros masculinos y femeninos sean diferentes, y este es un ejemplo realmente maravilloso de lo dramáticas que pueden ser esas diferencias“.

Otros experimentos demostraron que los animales mutantes de Ingraham y Correa mantuvieron su densidad ósea mejorada hasta la vejez. Los ratones hembras normales comienzan a perder masa ósea significativa a las 20 semanas de edad, pero los animales mutantes mantuvieron la masa ósea elevada hasta el segundo año de vida, una edad bastante avanzada para los ratones.

Sorprendentemente, Herber y Krause pudieron incluso revertir la degeneración ósea existente en un modelo experimental de osteoporosis. En ratones hembras que ya habían perdido más del 70% de su densidad ósea debido a la disminución experimental del estrógeno en la sangre, la eliminación de los receptores de estrógeno arqueados hizo que la densidad ósea se recuperara en un 50% en cuestión de semanas.

Estos resultados resaltan los papeles opuestos desempeñados por el estrógeno en la sangre, donde promueve la estabilidad ósea, y en el hipotálamo, donde parece restringir la formación ósea, dijo Ingraham. “Suponemos que después de la pubertad, el sistema de estrógeno en el cerebro femenino desvía activamente los recursos del crecimiento óseo hacia cosas como la reproducción, lo que podría contribuir a un mayor riesgo de debilitamiento de los huesos de las mujeres a medida que envejecemos“.

El dramático patrón de crecimiento óseo mejorado observado en el presente estudio es diferente a todo lo que se encuentra en la literatura científica, afirman los investigadores, lo que sugiere que el descubrimiento fortuito de Correa pudo haber encontrado una vía biológica totalmente novedosa mediante la cual el cerebro regula la densidad ósea. Ingraham y sus colegas ahora están investigando exactamente cómo se produce esta comunicación entre el cerebro y los huesos, y si se podrían desarrollar medicamentos para aumentar la fortaleza ósea en mujeres posmenopáusicas sin efectos potencialmente peligrosos de la terapia de reemplazo de estrógeno.

“Esta nueva vía es muy prometedora porque permite que el cuerpo cambie la formación de hueso nuevo en la marcha“, dijo Correa.

“Estoy en las nubes sobre este resultado“, afirma Ingraham. “Si nuestros próximos experimentos muestran que el cerebro libera un nuevo factor de circulación que desencadena un mayor crecimiento óseo, es posible que tengamos una posibilidad real de desarrollar un medicamento que contrarreste la osteoporosis“.

La investigación fue financiada por los National Institutes of Health (R01 DK099722, NRSA NDSP P30-DK097748, K01 DK098320, UL1TR001881, F32 DK107115-01A1, P30 AR066262, K08 DK106577, R01CA172667), el UCSF Women’s Health RAP Award, el UCLA Women’s Health Center, AHA Postdoctoral Fellowships (16POST29870011, 16POST27260361), el VA Merit Review Grant (1l01BX003212).

Las autoras declaran no tener conflictos de interés.