Científicos brasileños sugieren que la combinación de drogas que bloquean una proteína llamada PAF-R puede aumentar hasta a 30% lo indice de erradicación de células tumorales.

Siempre que el organismo sufre una agresión -ya sea un simple corte en el dedo o una cirugía- las células ubicadas alrededor de la lesión reciben señales indicativas de que deben proliferar más intensamente, a los efectos de regenerar el tejido dañado.

El fenómeno de la replobación tumoral es explicado por una proteína llamada PAF-R (receptor del factor activador de plaquetas, por sus siglas en inglés), que cumple un papel clave en el proceso, según el proyecto de un grupo de investigadores del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB-USP), apoyado por FAPESP (la Fundación del Estado de São Paulo para el Amparo a la Investigación Cientifica) e encabezado por la investigadora principal Sonia Jancar.

Jancar presentó para la tesis de doctorado de Ildefonso Alves da Silva-Junior [3], en donde que — al menos en algunos tipos de cánceres que el grupo ha venido estudiando — la irradiación induce la producción de moléculas similares al PAF, que activan el PAF-R en la célula tumoral y promueven un aumento de la expresión de ese receptor y la proliferación de las células tumorales.

Por ende, dicha activación induce la repoblación tumoral. «Este trabajo confirmó -mediante la aplicación de métodos más sensibles- también que los macrófagos existentes en el microambiente del tumor, cuando se los trata con fármacos bloqueadores del PAF-R, pasan por una reprogramación que los hace combatir mejor la enfermedad«.

Eficacia en el tratamiento con antagonistas del PAF-R

Los experimentos que comprobaron la participación del PAFR en el fenómeno de repoblación tumoral se realizaron con linajes de carcinoma de boca (humanos) y de carcinoma de cuello uterino (de ratones), los tipos de cánceres que preferentemente se tratan con radioterapia. Sin embargo, cientificos encontrarón que grandes porciones de moléculas similares al PAF-R fueron producidas en los cultivos inmediatamente después de se irradiárlas en una simulación de radioterapia. «El PAF es a decir verdad un fosfolípido que se produce fundamentalmente en los procesos inflamatorios y de muerte cellular» explicó Sil-Junior.

Los investigadores trataron entonces una parte de los cultivos con drogas capaces de bloquear el receptor del PAF. Se probaron diferentes moléculas, algunas de ellas que incluso ya se encuentran disponibles en el mercado, pero que nunca se habían empleado contra el cáncer. Análisis realizados inmediatamente después del tratamiento mostraron que en los linajes expuestos a los antagonistas del PAF-R el índice de muerte celular debido a la radioterapia fue hasta un 30% mayor que en los cultivos no tratados. Una nueva verificación realizada 9 días después reveló que en los linajes no tratados, el índice de proliferación celular era mucho mayor, de alrededor de un 50% más que en los cultivos tratados con el bloqueador.

«En experimentos con linajes tumorales y en ratones, observamos que fármacos capaces de bloquear el PAF-R inhibieron significativamente el crecimiento de los tumores y el fenómeno de la repoblación tumoral luego de la radioterapia«, declaró Jancar a Agência FAPESP. «Por eso sugerimos la asociación de la radioterapia con antagonistas de ese receptor como una nueva y prometedora estrategia terapéutica«.

Tasa de proliferación en células tumorales con expresión PAF-R

El siguiente paso consistió en inyectar debajo de la piel de ratones células tumorales irradiadas de dos linajes tumorales: uno que sobreexpresa el PAF-R y otro sin la expresión de ese receptor, con el objectivo de observar el fenómeno de repoblación tumoral in vivo. Al cabo de unos 30 días después de las inyecciones, los investigadores medían el volumen del tumor.

En un otro momento se les aplicaron a los ratones inyecciones con una especie de células de control genéticamente modificadas para expresar una enzima que produce luz, que sirvieron como marcadores dentro de los tumores. «Las célula de control no fueron irradiadas, pero se las expuso al mismo ambiente y recibieron las señales que los tumores estaban produciendo para estimular la proliferación cellular«, explió Silva-Junior.

«Mediante una tecnología conocida como IVIS (sistema de imágenes in vivo, por sus siglas en inglés In Vivo Imaging System) fue posible medir la proliferación de esas células luminiscentes y calcular el nivel de inducción de la repoblación del tumor producto de la irradiación«. Los resultados demostraron que en los animales que recibieron el linaje que sobreexpresa el PAF-R, la tasa de proliferación fue 30 veces más alta cuando las células estaban irradiadas en comparación con los que recibieron el mismo linaje pero no irradiado.

Estos resultados se publicaron en parte recientemente en la revista Oncogenesis, del grupo Springer Nature [1].

Ensayos clínicos

Sonia Jancar añadió que lo ideal sería rescatar los estudios clínicos con antagonistas del PAF-R realizados en la década de 1980 en pacientes con asma y pancreatitis. «Para esas enfermedades los ensayos fueron negativos, pero pueden ser positivos contra el cáncer. Espero que nuestras publicaciones alerten a otros investigadores del área para que puedan dar ese paso. Mientras tanto, estamos estudiando formas de proteger los hallazgos«.

Con el objetivo de evaluar si el fenómeno observado no es específico de los linajes tumorales estudiados hasta el momento, el grupo del ICB-USP está replicando los experimentos en otros 10 tipos de tumores humanos. También están haciéndose ensayos en los cuales los antagonistas del PAF-R se prueban en asociación con medicamentos quimioterapéuticos.

El grupo del ICB-USP está también probando nuevos tipos de inhibidores de PAF-R en los linajes tumorales, incluso un grupo de moléculas que aisló de un hongo marino el equipo del profesor Roberto Berlinck, del Instituto de Química de São Carlos (IQSC-USP), en el interior de São Paulo.

«Varias de esas moléculas aparecen como potentes antagonistas del PAFR, capaces de inhibir el fenómeno de repoblación tumoral. Si bien este descubrimiento es relevante, el camino hacia su validación y su uso en ensayos clínicos es largo y requiere de la asociación entre investigadores del área básica, que es nuestro caso, químicos para realizar la síntesis de las moléculas y clínicos para testearlos en personas sanas y en pacientes«, sostuvo Jancar.

De acuerdo con Jancar, esta línea de investigación se puso en marcha durante la década de 1990, durante el doctorado de Denise Fecchio, cuando el grupo demostró que tumores inducidos en la cavidad peritoneal de ratones crecían significativamente menos cuando se bloqueaba el PAF-R. En ese trabajo, los científicos observaron que el tratamiento con antagonistas del receptor puso en acción a los macrófagos (un tipo de células de defensa) e inhibió el crecimiento del cáncer. Ese trabajo fue publicado en la revista Inflammation [2].

Algunos años después, durante el doctorado [3] de Soraya Imon de Oliveira -en colaboración con Roger Chammas, docente de la Facultad de Medicina de la USP-, el grupo demostró que en ratones tratados con antagonistas del PAF-R el melanoma también crece menos. Y los resultados se publicarpne en BMC Cancer.

Referencias

1. A da Silva-Jr, R Chammas, A P Lepique y S Jancar; Platelet-activating factor (PAF) receptor as a promising target for cancer cell repopulation after radiotherapy; Oncogenesis (2017) 6, e296; doi:10.1038/oncsis.2016.90; Publicado en línea 30 de enero de 2017; Disponible en el URL : http://www.nature.com/oncsis/journal/v6/n1/full/oncsis201690a.html#aff1.
2.  Denise Fecchio; Momtechollo Russo; Pierr Sirois; Pierre Branquet, Sonia Jancar; Inhibition of Ehrlich ascites tumor in vivo by PAF-antagonists; International Journal of Immunopharmacology, Volume 12, Issue 1, 1990, Pages 57-65: doi.org/10.1016/0192-0561(90)90068-X; Disponible en el URL http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/019205619090068X?via%3Dihub
3. Soraya Imon de Oliveira; Modulação da atividade tumoricida de macrófagos por mediadores lipídicos e células apoptóticas; Disponible en el URL: http://www.bv.fapesp.br/pt/bolsas/85438/modulacao-da-atividade-tumoricida-de-macrofagos-por-mediadores-lipidicos-e-celulas-apoptoticas/