En el marco de la 50va reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica y simultáneamente publicados en The New England Journal of Medicine se presentarón este 2 de junio del 2014 los datos de Fase 3 (Abstract LBA7008).
[/media-credit] Datos de Fase 3 (Abstract LBA7008) presentados en la conferencia de prensa oficial de la 50va reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica y simultáneamente publicados en The New England Journal of Medicine .
Los datos del ensayo internacional, multicéntrico, de Fase 3 PCYC-1112 (RESONATETM) en 391 pacientes, sugieren que ibrutinib, como agente único administrado una vez al día, prolongó significativamente la sobrevida libre de
progresión (SLP) (mediana no alcanzada vs. 8.1 meses; HR 0.215, IC 95%: 0.146 a 0.317; P< 0.0001) y la sobrevida general (SG) (HR 0.434; IC 95: 0.238 a 0.789; P= 0.0049) frente a ofatumumab administrado por vía intravenosa en pacientes con leucemia linfocítica crónica (CLL) recurrente/refractaria o linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL). Investigación y Desarrollo de Janssen, LLC, anunció que los datos fueron incluidos en una presentación durante la conferencia de prensa oficial en la reunión de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO, por sus siglas en inglés) en Chicago, IL y publicados de manera simultánea en una edición especial de The New England Journal of Medicine.
La SLP es el objetivo primario del estudio RESONATE, siendo la SG, la tasa de respuesta global (ORR) y la seguridad los criterios de valoración secundarios clave. Estos datos serán presentados en su totalidad por el Dr. John Byrd durante la sesión de resumen oral, el martes 3 de junio, durante la presentación de Leucemia, Mielodisplasia y Trasplante a las 11:57 am tiempo del centro.
En 2011, Janssen Biotech, Inc. y Pharmacyclics, Inc. entraron en un acuerdo para desarrollar y comercializar de manera conjunta a ibrutinib.
Los resultados del estudio RESONATE sugieren que ibrutinib mejora significativamente la SLP, la SG y la ORR en esta población de pacientes difíciles de tratar, independientemente de las características basales. La mediana de SLP en el brazo con ibrutinib no se alcanzó debido a que se produjeron eventos de progresión con más lentitud que en el brazo con ofatumumab. Los resultados de SLP representan una reducción de 79 por ciento en el riesgo de progresión o muerte en pacientes tratados con ibrutinib, en comparación con ofatumumab. La mediana de SG tampoco se alcanzó en ninguno de los brazos. Los resultados de SG representan una reducción de 57 por ciento en el riesgo de muerte en pacientes que reciben ibrutinib versus aquellos en el brazo con ofatumumab.
Asimismo, la ORR fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron ibrutinib frente ofatumumab, independientemente de los criterios de respuesta o las características basales. En general, 43 por ciento de los pacientes con ibrutinib lograron una respuesta parcial (RP), en comparación con sólo cuatro por ciento de los pacientes que recibieron ofatumumab (p< 0.0001), siguiendo los criterios de respuesta del International Workshop sobre CLL (IWCLL, por sus siglas en inglés) que requieren se confirme la respuesta durante al menos dos meses. Un 20 por ciento adicional de los pacientes tratados con Ibrutinib también logró una RP con linfocitosis. Las tasas de respuesta evaluadas por el investigador fueron de 85 por ciento para ibrutinib y de 24 por ciento para los pacientes tratados con ofatumumab. Se observaron tasas de respuesta significativamente más altas de manera constante en el brazo con ibrutinib a través de todos los subgrupos basales, incluyendo aquellos con una deleción del brazo corto del cromosoma 17 (del 17p), una mutación genética típicamente asociada con un mal pronóstico, o refractario a un análogo de la purina.
“El estudio de Fase 3 RESONATE demostró beneficios significativos en la supervivencia libre de progresión y en la supervivencia global en pacientes con CLL recurrente o refractaria contra el actual estándar de atención”, comentó el Dr. John C. Byrd, director de la División de Hematología, del Centro de Atención Integral del Cáncer de la Universidad Estatal de Ohio – Hospital de Cáncer Arthur G. James y del Instituto de Investigación Richard J. Solove, e investigador principal para RESONATE (PCYC-1112).† “Las mejoras observadas en la sobrevida con el uso de ibrutinib en este estudio son especialmente alentadoras al mirar hacia su potencial uso en pacientes con enfermedad difícil de tratar y puede ofrecer a los médicos una eficaz opción de tratamiento como agente único”.
RESONATE es un estudio de Fase 3, multicéntrico, internacional, abierto, aleatorizado, que evaluó a ibrutinib frente a ofatumumab en pacientes con CLL/SLL recurrente o refractario que habían recibido al menos un tratamiento previo y que no eran considerados candidatos adecuados para el tratamiento con un análogo de purina (n= 391). A los pacientes se les administraron 420 mg de ibrutinib oral (n= 195) una vez al día hasta la progresión o toxicidad inaceptable o ofatumumab intravenosa durante un máximo de 24 semanas (n= 196, dosis inicial de 300 mg, seguida de 11 dosis a 2000 mg por dosis y el esquema consistente con el etiquetado local).
El objetivo primario del estudio fue la SLP evaluada por un Comité de Revisión Independiente (CRI), y los objetivos secundarios clave fueron la SG, ORR y la seguridad. El promedio de seguimiento fue de 9.4 meses.
«Estos datos se añaden al cuerpo de datos clínicos que apoyan el uso de ibrutinib en pacientes con LLC tratados previamente«, comentó el Dr. Peter F. Lebowitz, jefe Global de Oncología, de Investigación y Desarrollo de Janssen, LLC. «Estos son los primeros datos de la Fase 3 de ibrutinib. Estamos muy contentos de ver proporciones de riesgo particularmente sólidas que indican resultados positivos con ibrutinib para la sobrevida libre de progresión y global, y es gratificante que a los pacientes les continué haciendo bien el tratamiento con ibrutinib«.
Los eventos adversos (EA) de Grado 3 ó 4 más comunes en el ensayo RESONATE (presentándose en cinco por ciento o más de los pacientes con ibrutinib) fueron neutropenia (disminución de la cantidad de neutrófilos en la sangre, 16% en el brazo con ibrutinib vs. 14% en el brazo con ofatumumab); neumonía (7% frente a 5%); trombocitopenia (disminución de las plaquetas en la sangre; 6% vs. 4%), y anemia (5% vs 8%). Los efectos secundarios más comunes (EA en 20 por ciento o más de los pacientes) fueron diarrea (48% vs.18%), fatiga (28% vs. 30%), pirexia (fiebre, 24% vs. 15%), náuseas (26% vs. 18%), anemia (23% vs. 17%) y neutropenia (21% vs. 15%). Se observó con mayor frecuencia fibrilación auricular de cualquier grado en los pacientes que recibieron ibrutinib (n= 10 pacientes) versus ofatumumab (n= 1 paciente), lo que derivó en la interrupción de ibrutinib en un paciente.
La interrupción del tratamiento debido a la progresión de la enfermedad fue de cinco por ciento en el grupo con ibrutinib y de 19 por ciento en el grupo con ofatumumab. Las interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos fue baja en ambos grupos del estudio, de cuatro por ciento de los pacientes en ambos grupos de tratamiento (ocho pacientes en el brazo con ibrutinib y siete pacientes en el brazo con ofatumumab). La interrupción del tratamiento debido a muerte se produjo en cuatro por ciento de los pacientes en el brazo con ibrutinib (ocho pacientes) y en cinco por ciento de los pacientes en el brazo con ofatumumab (nueve pacientes). Por lo general, estos eventos fueron de naturaleza infecciosa. La exposición total de tratamiento fue mayor en el brazo con ibrutinib (aproximadamente 8.6 meses, frente a 5.3 meses con ofatumumab).
En enero de 2014, el estudio RESONATE se detuvo de manera anticipada debido a la recomendación unánime de un Comité Independiente de Monitoreo de Datos (CIMD), con base en un análisis provisional que concluyó que el estudio había ya demostrado una significativa diferencia en la SLP en comparación con el grupo control (el objetivo primario del estudio). El CIMD recomendó que el patrocinador otorgara ibrutinib a pacientes en el brazo con ofatumumab. Los datos fueron la base de la solicitud de nuevo fármaco suplementario (NDA) de abril de 2014 a la Food and Drug Administration (FDA) en pacientes con CLL que han recibido al menos un tratamiento previo.
