Una clave de estos descubrimientos fue el tamaño de la muestra, el más grande hasta la fecha para este tipo de estudio de Alzheimer. Una muestra grande es especialmente importante para encontrar genes raros que puedan estar involucrados con una enfermedad.

El análisis de los datos genéticos de más de 94 mil individuos ha revelado 5 nuevos genes de riesgo para la enfermedad de Alzheimer y ha confirmado otros 20 conocidos. Un equipo internacional de investigadores también informa por primera vez que las mutaciones en genes específicos de tau, una proteína característica de la enfermedad de Alzheimer, pueden desempeñar un papel más temprano en el desarrollo de la enfermedad de lo que se pensaba originalmente. Estos nuevos hallazgos respaldan el desarrollo de pruebas de que los grupos de genes asociados con procesos biológicos específicos, como el tráfico de células, el transporte de lípidos, la inflamación y la respuesta inmune, son «centros genéticos» que son una parte importante del proceso de la enfermedad. El estudio, que fue financiado en parte por el National Institute on Aging (NIA, Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de los Estados Unidos) y otros componentes de los Institutos Nacionales de la Salud de los Estados Unidos, sigue los resultados de 2013. Se publicaron en la revista Nature Genetics.

«Esta investigación en colaboración continua sobre los fundamentos genéticos de la enfermedad de Alzheimer nos permite profundizar más en las complejidades de esta enfermedad devastadora«, dijo Richard J. Hodes, MD, director de la NIA. «El tamaño de este estudio proporciona claridad adicional sobre los genes para priorizar a medida que continuamos entendiendo mejor y buscando formas de tratar y prevenir el Alzheimer«.

Los investigadores, miembros del International Genomic Alzheimer’s Project  (IGAP, Proyecto Internacional de Alzheimer Genómico), analizaron variantes genéticas raras y comunes en 94.437 personas con enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, la forma más común de demencia en adultos mayores. IGAP está formado por 4 consorcios en los Estados Unidos y Europa que han estado trabajando juntos desde 2011 en estudios de asociación de genoma completo (GWAS, genome-wide association studies) que involucran miles de muestras de ADN y conjuntos de datos compartidos. Los GWAS están dirigidos a detectar variaciones en el genoma que están asociadas con la enfermedad de Alzheimer. Comprender las variantes genéticas está ayudando a los investigadores a definir los mecanismos moleculares que influyen en la aparición y progresión de la enfermedad.

Además de confirmar la asociación conocida de 20 genes con riesgo de Alzheimer e identificar 5 genes adicionales asociados con el Alzheimer, estos genes se analizaron para ver qué vías celulares podrían estar implicadas en el proceso de la enfermedad. El análisis de la vía implicó:

• sistema inmunológico
• metabolismo de los lípidos
• metabolismo de la proteína precursora de amiloide (APP).

Se ha demostrado que las mutaciones en el gen APP están directamente relacionadas con el inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer. El presente estudio, realizado en sujetos de Alzheimer de inicio tardío, sugiere que las variantes que afectan la APP y el procesamiento de la proteína beta amiloide están asociadas con el Alzheimer dominante autosómico de inicio temprano y con el Alzheimer de inicio tardío. Además, por primera vez, el estudio implicó un vínculo genético con las proteínas de unión a tau. Tomados en conjunto, los datos sugieren que las terapias desarrolladas al estudiar sujetos con enfermedad de inicio temprano también podrían aplicarse a la forma de inicio de Alzheimer de inicio tardío.

La investigación fue dirigida por un equipo internacional de expertos que incluye a Brian Kunkle, Ph.D. y Margaret Pericak-Vance, Ph.D., del Instituto de Genómica Humana John P. Hussman de la Miller School of Medicine de la Universidad de Miami, y Benjamin Grenier-Boley, Ph.D. y Jean-Charles Lambert, Ph.D., del INSERM, en Lille, Francia.

Una vez que las funciones de los 5 genes recientemente asociados con la enfermedad de Alzheimer (IQCK, ACE, ADAM10, ADAMTS1 y WWOX) se comprendan y examinen junto con las funciones de los 20 genes conocidos, los investigadores estarán en una mejor posición para identificar dónde se encuentran. Los centros genéticos de la enfermedad de Alzheimer están agrupados. Informados con estos hallazgos, los investigadores pueden profundizar en estos centros genéticos para revelar los mecanismos de la enfermedad y los posibles objetivos farmacológicos.

«Tener más y más muestras en los conjuntos de datos de GWAS es como agregar más y más píxeles a una fotografía: ayuda a los investigadores a ver detalles que de otra manera no lo harían y les ayuda a decidir dónde enfocar más estudios«, explicó Marilyn Miller, Ph. D., directora del programa Genética de la enfermedad de Alzheimer en la División de Neurociencias de la NIA. «Si los genes solo aparecen en 1 de cada 10 mil personas, es necesario encontrar varias muestras que contengan esos genes para que los resultados sean estadísticamente significativos«.

Miller también hizo hincapié en los recursos de colaboración que hicieron posible estos descubrimientos. Además de IGAP, el estudio resultó de la distribución de datos abiertos[.]

[referencias]