Un estudio publicado en Cancer Cell por investigadores del Programa de Oncología Molecular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), muestra cómo la eliminación mediante manipulación genética de la quinasa c-Raf provoca la regresión de tumores de pulmón avanzados dependientes de Kras mutado en un modelo de ratón que reproduce fielmente la historia natural de este tumor. Además, se ha comprobado que la eliminación de la proteína c-Raf produce unos efectos tóxicos muy tolerables. Esto supone una posible nueva vía para el desarrollo de terapias contra tumores para los que aún no existen fármacos selectivos y tiene que ser tratados con fármacos citotóxicos, que no solo no son efectivos sino que producen abundantes efectos secundarios.
[/media-credit] El trabajo valida como diana terapéutica la proteína c-Raf, identificada hace unos años por los mismos investigadores del CNIO. Los resultados de regresión tumoral han ido asociados a una toxicidad baja a largo plazo.
Bloquearlas sin afectar a la homeostasis -autorregulación de la constancia de las propiedades de un sistema influido por agentes exteriores- normal es «uno de los mayores retos de la medicina de precisión«, señalan los autores. En el caso de la señalización de KRAS, los intentos realizados hasta la fecha con la inhibición de las quinasas MEK y ERK, aunque eficaces a la hora de prevenir el desarrollo del tumor, presentan una toxicidad inaceptable.
El carcinoma de pulmón es una de las principales causas de muerte por cáncer en el mundo. El 30% de los casos de carcinoma de pulmón de células no pequeñas, el subtipo más frecuente, presentan mutaciones en KRAS.
En este nuevo trabajo, los investigadores han desarrollado mediante ingeniería genética un nuevo modelo de ratón que ha permitido eliminar c-Raf no sólo en tumores de pulmón avanzados sino de forma sistémica en todo el organismo del animal, pudiendo así predecir la toxicidad que podrían tener los fármacos que bloqueen la actividad de c-Raf. «Es decir, un escenario que posibilita el traslado de estos resultados en un futuro a la clínica«, apuntan los autores.
Este estudio muestra, tal y como explica Mónica Musteanu, una de las principales autoras del trabajo, que la eliminación de c-Raf «proporciona un beneficio terapéutico significativo que se traduce en la regresión de la mayor parte de los tumores con unos niveles de toxicidad muy aceptables«. Sin embargo, los autores advierten que en este estudio, el efecto terapéutico observado requiere la eliminación de la proteína, algo que por el momento no es posible conseguir mediante métodos farmacológicos.
Dado que c-Raf es una proteína quinasa, en un principio de podría intentar validar los resultados descritos en este estudio mediante el uso de inhibidores selectivos de esta actividad enzimática. De hecho, la prioridad principal de los autores en este momento es poder determinar hasta qué punto la actividad terapéutica observada depende de la actividad quinasa. Los resultados que se deriven de estos estudios en marcha servirán para definir qué estrategia farmacológica podrá ser aplicada en un futuro a los pacientes de cáncer.
Sitios de interés
- Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) https://www.cnio.es/
Referencias
- c-RAF Ablation Induces Regression of Advanced Kras/Trp53 Mutant Lung Adenocarcinomas by a Mechanism Independent of MAPK Signalling. Manuel Sanclemente, Sarah Francoz, Laura Esteban-Burgos, Emilie Bousquet-Mur, Magdolna Djurec, Pedro P. Lopez-Casas, Manuel Hidalgo, Carmen Guerra, Matthias Drosten, Monica Musteanu and Mariano Barbacid (Cancer Cell 2018). DOI: 10.1016/j.ccell.2017.12.014; Disponible en el URL https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610817305664
